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“全程控制”确保药用辅料产品质量

  • 2012-09-20
  • 来源:国际药用辅料网 发布者:博士

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  “药用辅料生产企业应树立‘全程控制’理念,对原材料来源、产品生产、检验、销售、使用整个过程进行监控,确保药用辅料的质量。”在9月6~7日召开的第五届中美药典国际论坛暨2012中国药典科学年会上,几位专家不约而同地表达了这样的观点。

  “药用辅料全过程控制旨在适应药用辅料的全过程监管,这是大势所趋。”中国药科大学教授、国家药典委员会委员涂家生说。

  辅料关系药品质量

  表面活性剂吐温-80(聚山梨酯-80)可用于作乳化剂,也可用于助溶剂,是制药行业的一种用途广泛的辅料。

  2007年,由于监测到严重的不良反应,国家食品药品监督管理局(SFDA)作出暂停鱼腥草注射液的使用决定。此后通过动物实验对产品的安全性进行全面的研究,尤其是研究过敏反应发生的机制,对过敏反应原进行筛选后,专家发现导致鱼腥草注射液产生严重过敏反应的主要原因是其中添加的助溶剂_吐温80。

  “药品的疗效依赖于制剂质量,制剂的质量依赖于辅料的质量。”中国食品药品检定研究院药用辅料及包材所副所长孙会敏说,由于制剂配方中辅料占大部分,因而药用辅料对药品制剂的安全性有直接的影响。优质的辅料不仅可以增强主药的稳定性,延长药品的有效期,调控主药在体内外的释放速度,还可以改变药物在体内的吸收,增加其生物利用度等,辅料的作用举足轻重。

  事实上,对于药用辅料,业内有最基本的共识性要求:功能性和安全性缺一不可。

  我国现行的<药品管理法>规定,生产药品所需的辅料必须符合药用要求。

  为保证辅料质量,SFDA在最新下发的<加强药用辅料监督管理的有关规定>要求,辅料生产企业必须通过GMP,而此前GMP为推荐实施。

  分类管理

  与化学药品的单一活性成分不同,辅料种类繁多,且很多辅料非单一成分,并且来源多样。仍以吐温-80为例,吐温-80并不是一个单一分子,实际上由各分子量聚氧乙烯油醚同系物及失水山梨醇油酸酯聚醚等多组分组成,各组分性质相似,难以分离。

  不同批次吐温-80组分比例不同,杂质含量不同,不同企业生产的质量更是参差不齐。

  “组分比例稳定,杂质含量低的吐温-80呈无色,很多传统工艺生产的吐温-80呈黄色。”一位企业人士说。

  专家表示,不同剂型的药品可能需要不同质量要求的辅料。根据SFDA下发的<加强药用辅料监督管理的有关规定>,我国将对不同风险等级的药用辅料实施分类管理。对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理,即生产企业应取得<药品生产许可证>,品种必须获得注册许可;对其他辅料实行备案管理,即生产企业及其产品进行备案。

  据悉,年内药用辅料的分类管理目录将出台,同时,药品辅料的数据库也正在筹建。

  SFDA注册司副巡视员李茂忠表示,备案管理强化了制剂生产企业的主体责任,要求生产企业履行审计责任;秉承自愿申报、授权使用的原则,便于新辅料在药品中的应用。而实施与制剂关联审查,将可提高工作效率,方便对辅料进行客观的评价。

  一份数据显示,在我国,常规使用的辅料品种大约有540多种,但2005版中国药典收载的辅料品种只有72个,2010版中国药典扩展到132个,其余多数散在行业标准、地方标准、企业标准等之中。

  全过程控制

  涂家生指出,生产、配送、使用等环节的任何变化都会引起药用辅料的质量变化。比如,生产环节中起始原料的变化、工艺的变化、场地的变化、设备的变化,配送环节包装袋改变,使假掺伪等,使用环节中的用途和规格不统一等。

  <加强药用辅料监督管理的有关规定>要求,药品制剂生产企业必须保证购入药用辅料的质量,药用辅料生产企业除必须保证产品的质量,其中还明确要求各级药品监督管理部门加强药用辅料生产使用全过程监管。对于药品生产企业、药用辅料生产企业或销售商必须有针对性地进行药用辅料的全过程控制。

  涂家生认为,药用辅料全过程控制有三个关键要素:一是对来源控制,确定辅料的来源、审计报告明确、辅料生产企业通过GMP认证;二是统一的药用标准或法典标准、推荐标准等;三是制定FRCs(功能性指标)指南,明确方法、限度,贯彻质量源于设计的理念(QbD)。

  据悉,FRCs是过程分析技术中的一部分,常规辅料的分析是按照药典标准或其他法规标准进行检验,只能保证化学物质的一致性,并不能保证其作为赋形剂的性能。目前,欧洲药典已经制定辅料的FRCs指南,美国药典和FDA正在准备制定中。

  “药用辅料全过程控制需要辅料生产企业根据药品生产企业的需求进行设计。”涂家生说。

  对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理,即生产企业应取得<药品生产许可证>,品种必须获得注册许可;对其他辅料实行备案管理,即生产企业及其产品进行备案。 

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